북쪽의 끝, 에미시족의 마을에 어느 날 갑자기 재앙 신이 나타나 마을을 위협한다. 이에 강한 힘을 소유한 에미시족의 후계자인 '아시타카'는 결투 끝에 포악해진 재앙신을 쓰러트리지만 싸움 도중 오른팔에 저주의 상처를 받고 죽어야 할 운명에 처하게 된다. 결국, 재앙신의 탄생 원인을 밝혀 자신의 저주를 없애기 위해 서쪽으로 길을 떠난 '아시카타'는 여행 중에 '지코'라는 미스테리한 수도승을 만나 재앙 신이 생겨나게 된 이유가 서쪽 끝에 있는 '시시'신의 숲과 관련이 깊다는 이야기를 듣게 되고 한시 바삐 서쪽으로 향한다.

한편, 서쪽 끝 '시시'신의 숲 건너편에 위치한 '타타라'마을의 군주 '에보시' 일행은 식량을 수송하던 중 거대한 들개의 신 '모로' 일행에게 습격을 당해 큰 타격을 입지만 강력한 무기인 총포를 사용하여 위기를 모면한다. 때 마침 '시시'신의 숲의 계곡을 지나던 '아시타카'는 물살에 떠밀려온 '에보시'의 부하들을 구하게 되는데 먼발치서 자신을 지켜보는 들개 신 '모로'와 그의 옆에서 '모로'의 곁에서 상처를 치료해주는 신비스러운 소녀를 보게 되고 묘한 느낌을 받게 된다.

귀빈 대접을 받으며 '타타라'마을에 머물게 된 '아시타카'는 재앙신이 '에보시'의 총에 맞은 멧돼지 신이었다는 사실과 재앙신의 저주가 숲을 파괴하려는 인간들 때문이라는 것을 알게되고 깊은 실의에 빠진다. 순간, 적의 침입을 알리는 북소리가 울려 퍼지고 '아시타카'는 총을 든 사수들과 함께 현장으로 달려가는데 마을을 습격하고 있는 '원령공주'(모노노케 히메)가 바로 '아시타카'가 숲에서 만난 소녀임을 알고 당황하게 된다. 분노에 가득 찬 눈으로 으르렁거리며 사람들을 공격하던 '원령공주'(모노노케 히메)는 '에보시'의 목을 노리며 달려오지만 총포로 무장한 '에보시'의 부하들은 그녀를 향해 총구를 겨누는데.. 순간, 망설이던 '아시타카'는 '원령공주'(모노노케 히메)를 구해 마을을 빠져나간다.

숲과 산을 짓밟아 터전을 넓히려는 인간들과 그들의 야욕에 분노의 재앙신으로 변한 멧돼지를 비롯한 대자연과의 처절한 사투... 그리고, 그 전쟁의 중심에서 자연의 편에 선 '원령공주'(모노노케 히메)와 그녀의 목숨을 구해 숲으로 들어온 '아시타카'... 두 사람은 이제 어느 편에 설 지를 결정을 내려야만 하고 인간들은 최강의 군대를 동원하여 '시시'신의 숲으로 진격을 시작하는데...